Механічні сили регулюють активність імунітету в легенях

Механічні сили регулюють активність імунітету в легенях
Макрофаг - одна з імунних клітин, яка вміє «прислухатися» до механічних сил (фото: NIAID)

Для імунної системи важливим є не тільки вчасно розпізнати і виявити інфекцію, але і вчасно зупинити її. Запальний процес, який розвивається під час антимікробної атаки, шкодить не тільки патогенам та зараженим клітинам, але і здоровим тканинам.

В нормі у звичайного імунітету є ціла система власних противаг (спеціальних клітин і сигнальних молекул) з функціями прискорення і гальмування, від балансу яких залежить сила імунної відповіді. Але і прискорювачі, і гальма потрібно включати своєчасно – іншими словами, імунітет повинен прислухатися до якихось зовнішніх сигналів, і це не тільки наявність або відсутність патогену. Наприклад, якщо потрібно зрозуміти, чи не час пригальмувати запальну реакцію, то тут варто оцінити зміни в рівні кисню, в рівні поживних речовин та інші подібні параметри.

Дослідники з Єльського університету і ряду інших наукових центрів США, Німеччини описують в Nature ще один механізм, який допомагає імунітету регулювати самого себе. Механізм цей працює при легеневих інфекціях, і пов’язаний з механічними силами. Деякі імунні клітини, наприклад, моноцити і макрофаги, відчувають механічне стиснення і розтягування – ці клітини блукають у пошуках патогенів та постійно протискуються з кровоносних судин в навколишні тканини і назад.

Механічні сили регулюють активність імунітету в легенях
Моноцити – імунні клітини, які активні з зовнішніми механічними силами (фото: Magdalena Wiklund/ Flickr.com)

З іншого боку, в легенях, через процес дихання, завжди відбувається постійне розтягування і стиснення. І якщо раптом через запалення в легенях з’являється набряк, очевидним є те, що це впливає на зміну механічних сил в органі.

Більшість наших клітин має механічний сенсор – мембранний білок Piezo1. Він працює як іонний канал, який пропускає іони кальцію в клітину. Під дією механічних сил, що діють на клітинну мембрану, білок відкриває шлях для іонів всередину клітини, де вони запускають різні ланцюжки молекулярних сигналів. Від Piezo1 залежить також доля епітеліальних клітин: якщо їх стає занадто багато і вони занадто сильно тиснуть один на одного, Piezo1 примушує їх до самогубства.

Щоб зрозуміти, чи грає Piezo1 якусь роль в роботі імунних клітин, дослідники відключали ген Piezo1 у моноцитів і макрофагів, після чого ці клітини знаходилися під дією змінного тиску – подібно до того, як це відбувається в легенях. З’ясувалося, що Piezo1 потрібен для активації запальних генів.

Під дією регулярно мінливого тиску білок впускав в клітини кальцій, який стимулював виділення ендотеліну (судинозвужувальний пептид з 21 амінокислоти, грає ключову роль в гомеостазі кровоносних судин). Ендотелін зв’язувався з зовнішніми рецепторами тієї ж клітини, яка його синтезувала, або з сусідньої. Після того, як ендотелінів рецептор зв’язався з ендотеліном, в клітинне ядро ​​вирушав спеціальний білок, який і активував ген запалення.

Експерименти на мишах з пневмонією показали, що у тварин з імунними клітинами, позбавленими Piezo1, імунна відповідь на інфекцію була більш слабкою. Зокрема, в легенях у таких мишей менше запальних сигналів і менше нейтрофілів, які мають великий набір антимікробних засобів. Як наслідок, у мишей з відключеним Piezo1 в легенях було більше мікробів, і вони швидше поширювалися з легенів в інші органи. Тобто імунні клітини під дією регулярно мінливого тиску виділяють спеціальний гормон, завдяки якому в інфіковану тканину потрапляють інші клітини з більш потужною антибактеріальною зброєю.

З іншого боку, миші, у яких в імунних клітинах не працював механічний сенсор Piezo1, не хворіли легеневим фіброзом (так називають розростання сполучної тканини, через що орган не може в повному обсязі виконувати свої функції). Легені з фіброзом втрачають еластичність, і, як наслідок, в них погіршується природній повітрообмін.

Розростання сполучної тканини виникає якраз при непомірно активному імунітеті, коли в орган проникає занадто багато активних імунних клітин. У мишей з непрацюючим імуноклітинним Piezo1 імунітет просто не міг бути занадто активним, тому і фіброзу у них не виникало.

Тут, звичайно, виникає багато питань. Легені весь час дихають, тому тиск в легенях весь час змінюється. Як в такому випадку імунні клітини дізнаються, що в легенях з’явилася інфекція? Найімовірніше, справа не тільки в білку Piezo1 – імунітет ніколи не судить про хворобу тільки по одному сигналу, і Piezo1 тут необхідна умова, але не завжди достатня. З іншого боку, в легенях постійно з’являються якісь бактерії – дихаємо-то ми не стерильним повітрям – і тому імунні клітини повинні бути постійно частково насторожі, щоб вчасно видаляти небезпечних нападників, поки ті не довели до масштабної хвороби. Нарешті, було б цікаво дізнатися, чи працює вся ця система активації з Piezo1 в інших органах. Але в будь-якому випадку отримані результати показують, як ще можна управляти імунітетом, у разі потреби підвищуючи або знижуючи його активність.

Взагалі ж механічні сили грають набагато більшу роль в житті наших клітин, ніж ми звичайно звикли думати. Так T-лімфоцит (знову ж таки імунітет) з більшою готовністю нападе на ракову клітину, якщо натиснути на нього в прямому сенсі цього слова. В минулому році в журналі PNAS виходила стаття, в якій говорилося, що механічні сили управляють активністю генів під час розвитку ембріона.

Be the first to comment

Leave a Reply

Your email address will not be published.


*