Категорії
Природа

Мікроби для здоров’я

Людське тіло дає притулок величезній кількості мікроорганізмів – бактеріям, мікроскопічним грибам, найпростішим, вірусам. І навіть якщо вибрати з них тільки бактерій, то їхня кількість все одно виявиться помітно більшою, ніж наявність наших власних клітин – на середню людину масою 70 кг припадає близько 30 трильйонів клітин тіла і близько 40 трильйонів бактерій. Не всі вони шкідливі, але в більшості своїй живуть в організмі людини як мікроскопічні квартиранти, утворюючи різноманітну мікрофлору.

Найчисленнішими серед них в організмі є кишкові бактерії, мінімальна кількість яких близько 1000 видів (хоча 99% з них припадає на 30-40 головних видів). У науково-популярній літературі кишкову мікрофлору часом називають додатковим органом. Бактерії шлунково-кишкового тракту приймають участь у травленні, наприклад, допомагають розщеплювати складні вуглеводи, на зразок крохмалю, харчових волокон, білки та інші сполуки. Полегшують всмоктування магнію, кальцію і заліза, синтезують вітамін K і деякі вітаміни групи В. Але цим роль кишкових бактерій не обмежується: вони впливають буквально на все, від імунітету до мозку.

Щомісяця виходить безліч наукових статей, присвячених різним аспектам мікрофлори. Тобто сьогодні щоб описати все, що відомо про наші бактерії, знадобиться чимало часу, тому зараз побіжно згадаємо лише про деякі, на нашу думку, найбільш цікаві «мікрофлорні» теми.

Мікроби для здоров'я
Ризик ожиріння

Мікрофлора проти ожиріння. У біологів і медиків накопичилася маса даних про те, що мікрофлора людей з діабетом або надлишковою вагою відрізняється від мікрофлори здорових людей. У зв’язку з цим природно виникає питання, в який бік тут працює причинно-наслідковий зв’язок. Для початку спробували простежити цей зв’язок на мишах. Що буде, якщо, наприклад, пересадити бактерії від товстої миші до худої? Чи не потовщає вона? І навпаки, чи не схудне товста миша від бактерій, узятих від худої? Результати експериментів підтвердили здогадки: мікрофлора впливає на масу тіла, а заодно і на ймовірність діабету другого типу, який часто супроводжується надмірною вагою.

Якщо підсунути мишам людські штами мікроорганізмів, результат отримують той самий: бактерії від повних людей змушують худих мишей повніти, навіть якщо вони їдять свою звичайну їжу, – такий експеримент кілька років тому описали в статті в «Science» дослідники з Вашингтонського університету в Сент-Луїсі. До того ж, коли тваринам, вага яких через людські бактерії збільшилась, давали інші бактерії, узяті вже у худих людей, то миші переставали набирати вагу. Але при цьому «бактерії нормальної ваги» не приживалися в кишечнику товстих мишей, якщо тварин тримали на нездоровій дієті, бідній на клітковину і перенасиченій жирами. Тобто харчування відіграє істотну роль в тому, які бактерії отримають перевагу.

Які саме групи мікробів можна назвати «бактеріями нормальної ваги»? Серед тих, кому можна приписати захист від ожиріння, найчастіше згадують рід Bacteroides і ще ряд інших, наприклад, бактерію Akkermansia muciniphila. Звичайно, навряд чи все зводиться до конкретного виду або роду. Останнім часом зазвичай говорять про те, що здорова мікрофлора – це різноманітна мікрофлора. Тобто не стільки та, в якій переважають якісь особливо корисні бактеріальні штами, скільки зібрана з великої кількості самих різних видів. Але в будь-якому випадку важливо знати механізм, за допомогою якого бактерії впливають на обмін речовин.

Мікроби для здоров'я
Найбільш сконцентроване мікроскопічне життя знаходиться в кишечнику.

З одного боку, вони (кишкові бактерії) харчуються в прямому сенсі з нашого столу. І є вже свідчення на користь того, що кишкові мікроби можуть впливати на наші уподобання в їжі. Причому зміни в перевагах починаються якраз тоді, коли мікрофлора втрачає різноманітність. Можна припустити, що, якщо в кишечнику живе багато різних видів мікроорганізмів, вони витрачають багато сил на конкуренцію один з одним, тому їм не до того, щоб диктувати господареві, як харчуватися. Якщо ж все зводиться до невеликого числа видів, то мікроби починають використовувати господаря як інструмент для отримання висококалорійної їжі, що легко розщеплюється в травній системі. Тому людина в таких випадках зазвичай їсть те, що називається шкідливою їжею. Бактерії отримують свою порцію легкодоступної енергії, а все інше дістається людині у вигляді зайвих кілокалорій.

З іншого боку, мікроби продукують масу хімічних речовин. Ці речовини можуть працювати сигналами для наших клітин, направляючи обмін речовин в ту чи іншу сторону. Наприклад, відомо, що коротколанцюгові жирні кислоти (пропіонова, масляна і їм подібні), які утворюються при розщепленні бактеріями рослинної клітковини, сприятливо впливають на метаболізм глюкози. А особливий бактеріальний білок дозволяє управляти синтезом жовчних кислот в печінці, які, в свою чергу, утворюються з холестерину. Перетворюючи холестерин в жовчні кислоти, печінка відправляє їх в кишечник, і бактерії можуть повідомити печінку, коли жовчних кислот забагато, а коли замало, тим самим відрегулювати рівень холестерину. Саму жовч мікрофлора також переробляє, і в результаті утворюється з’єднання під назвою «дезоксихолієва кислота». У 2012 році в «Nature» вийшла стаття, в якій говорилося, що при ожирінні рівень цієї кислоти стає особливо високий і, що важливо, через неї зростає ймовірність раку печінки (експерименти ставили на мишах). Відомо, що надмірна вага пов’язана з онкологічними захворюваннями, і, принаймні в деяких випадках, сполучною ланкою тут виступають кишкові бактерії.

Можна ще згадати про індол і індолпропіонову кислоту – їх також виробляють шлунково-кишкові бактерії. У двох статтях, опублікованих в минулому році в журналах «PNAS» і «Scientific Reports», йдеться про те, яку користь отримує організм від обох цих речовин. Індол, як показали експерименти з круглими хробаками, дрозофілами і мишами, допомагає протистояти віковим хворобам: тварини, у яких було багато «індольних» бактерій, вмирали не пізніш ніж звичайно, але зате у них була здорова старість. В іншій статті мова йде вже про людей: автори роботи стверджують, що високий рівень індолпропіонової кислоти в крові запобігає діабету другого типу. Бактерії особливо багато виробляють індолпропіонової кислоти, якщо в нашому раціоні багато рослинної клітковини.

Нарешті, вплив бактерій на обмін речовин може залежати від імунітету. Зокрема, імунна система за допомогою гамма-інтерферону може виганяти з кишечника одну з «бактерій схуднення» – Akkermansia muciniphila. Якщо вона є, то клітини організму нормально реагують на інсулін і вбирають глюкозу, якщо ж бактерій Akkermansia muciniphila стає замало, клітини перестають відчувати інсулін, а це – один з головних провісників і симптомів діабету другого типу. У статті в «Nature Communications», опублікованій в 2016 році, говориться, що чисельність бактерій можна підняти, якщо придушити синтез гамма-інтерферону – іншими словами, нормальний обмін речовин залежить від того, в якому стані знаходиться імунітет.

Мікроби для здоров'я
Бактерії Akkermansia muciniphila, електронна мікроскопія

Мікрофлора і імунітет. Тут саме час поміркувати про взаємини імунітету і кишкової мікрофлори в цілому. Взагалі кажучи, імунна система повинна знищувати бактерії. В тимусі (вилочкова залоза) спеціальні імунні клітини вчаться відрізняти власні клітини організму від чужорідних елементів. Але кишкові бактерії знищувати не можна. Відрізнити ж у величезній масі кишкової мікрофлори хороші бактерії від поганих дуже непросто. У кишечнику для цього є свій департамент імунної системи, так звана кишкова лімфоїдна тканина, причому деяких імунних клітин тут більше, ніж в селезінці, лімфатичних вузлах і кістковому мозку разом узятих.

Кілька років тому в «Nature» з’явилася стаття, автори якої стверджували, що імунні клітини, які знаходяться в процесі дозрівання, в чиї обов’язки входить відрізняти своїх від чужих, проходять додатковий «навчальний курс» в кишечнику, де запам’ятовують дружню мікрофлору, так би мовити, в обличчя. З іншого боку, навіть дружні бактерії можуть перетворитися в патогенні, якщо занадто близько підійдуть до епітеліальних клітин кишечника (зазвичай їх розділяє один від одного товстий шар слизової оболонки). Щоб цього не сталося, імунітет формує навколо бактеріальних клітин особливі білкові капсули, не дозволяючи їм підійти до епітелію впритул. Але якщо таке все-таки трапиться, імунні клітини, ймовірно, зможуть якось переналаштувати, щоб відбити атаку друзів, які стали ворогами. Так чи інакше, поки що ми не знаємо в усіх деталях, як мікрофлора і імунітет притираються один до одного.

Однак не варто думати, що вся взаємодія між імунітетом і мікрофлорою полягає в тому, що імунітет видає хорошим бактеріям дозвіл на роботу. Наприклад, відомо, що більшість аутоімунних захворювань відбувається через малу різноманітність мікрофлори в дитячому віці. Імунні клітини, які бачили мало бактерій в кишечнику (і не тільки в кишечнику), гірше розрізняють «своїх» і «чужих» і можуть раптово атакувати дружню бактерію або нешкідливу харчову молекулу. Схильність до алергії, астми, діабету першого типу (при якому імунітет атакує клітини підшлункової залози) може виникати через те, що імунна система свого часу спілкувалася з дуже мізерним набором кишкових бактерій. З іншого боку, такі серйозні шлунково-кишкові захворювання запальної природи, як хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, виникають на тлі розбалансованої мікрофлори, коли її різноманітність зменшується і перевагу отримують якісь окремі штами.

Очевидно, кишкові бактерії активно спілкуються з імунними клітинами за допомогою якихось сигнальних речовин. Причому було помічено, що одні бактерії, наприклад, Bacteroides fragilis і деякі клостридії, допомагають загасити запалення, інші ж, навпаки, активують в імунних клітинах запальні молекули. Іншими словами, щоб запальна реакція була не дуже сильною і не дуже слабкою, в кишечнику має бути правильний баланс між різними мікробами.

Короткі жирні кислоти, про які ми згадували в зв’язку з метаболізмом глюкози, грають роль і у взаємодії бактерій і імунітету. Вони пригнічують імунні сигнали, які можуть привести до аутоімунної реакції. Зокрема, відомо, що високий рівень коротких жирних кислот знижує ймовірність астми. Що до харчової алергії, то тут можна згадати експерименти співробітників Чиказького університету, які давали мишам з алергією на арахіс розчин з клостридіями, і алергія у тварин слабшала. Подальші дослідження показали, що клостридії спонукають імунітет синтезувати протизапальний білок, який пригнічує алергічну реакцію.

Деякий час тому дослідники з Гарварду виявили, що кишкові бактерії допомагають імунітету створювати нові білки імуноглобуліни, або антитіла. Як ми знаємо, антитіла – продукт В-лімфоцитів, які постійно тасують шматки генів імуноглобулінів; в результаті утворюється безліч різновидів антитіл. Якщо в організмі з’явиться якась абсолютно незнайома інфекція, то серед найрізноманітніших антитіл явно знайдеться те, що зможе впізнати молекули невідомого патогену. І ось виявилося, що В-лімфоцити активніше перемонтують імуноглобулінові гени, коли в кишечнику є бактерії, – тобто мікрофлора якимсь чином стимулює різноманітність антитіл.

Нарешті, останній чудовий приклад сприятливого впливу кишкових бактерій на імунітет – це їхня допомога в боротьбі зі злоякісними пухлинами. І експерименти на тваринах, і спостереження за онкохворими доказують те, що мікрофлора допомагає імунній системі атакувати ракові клітини в повну силу і що без мікрофлори або з ослабленою мікрофлорою ефективність протиракових засобів буде помітно нижчою.

Мікрофлора і мозок. Але найбільш інтригуючі новини пов’язані, мабуть, з дією мікрофлори на нервову систему. У кишечнику знаходиться величезна кількість нервів, в тому числі і відростки блукаючого нерва, який повідомляє інформацію прямо в мозок. У кишечнику синтезується 90% серотоніну і половина всього дофаміну, що міститься в нашому тілі, – а серотонін і дофамін активно використовують нейрони мозку. Природно, бактерії, які живуть в шлунково-кишковому тракті і активно з ним взаємодіють, через кишечник можуть спілкуватися і з центральною нервовою системою.

Вперше про те, що мікрофлора впливає на поведінку, активно заговорили в першій половині 2000-х, після експериментів з мишами, позбавленими кишкових бактерій. Виявилося, що такі миші гостріше реагують на стрес. Це помітно по активності гіпоталамуса і гіпофіза в мозку і по активності надниркових залоз (так звана гипоталамо-гіпофіз-надниркова вісь – важлива нейроендокринна система, яка контролює величезну кількість фізіологічних процесів, в тому числі і стресові реакції). У 2011 році в журналі «PNAS» вийшла стаття, автори якої стверджували, що присутність або відсутність бактерій в травній системі позначалося на активності 40 генів в нервових клітинах. Подальші дослідження показали, що кишкові бактерії синтезують цілий ряд нейроактивних молекул, включаючи такі нейромедіатори, як ацетилхолін і серотонін, і що мікроби можуть впливати на мозок в тому числі і через імунні сигнальні білки.

Наприклад, в експериментах дослідників з Каліфорнійського технологічного інституту бактерія Bacteroides fragilis позбавила мишей окремих симптомів аутизму. Деякі зміни в мікрофлорі супроводжують депресії і підвищену тривожність, і це можна виправити за допомогою тих чи інших мікробів. Більша частина таких досліджень здійснюється на тваринах, проте останнім часом в них все частіше фігурують люди. Наприклад, в недавній статті в «EBioMedicine» говориться, що пробіотики послаблюють післяпологову депресію, а в більш старій роботі в журналі «Gastroenterology» співробітники Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі навіть описали, як пробіотики змінюють активність людського мозку: велика частина змін стосувалася зон, пов’язаних з емоціями. Хоча дослідження на людях поки що не настільки численні, щоб робити якісь надійні висновки, проте накопичується все більше даних, що мікрофлора впливає на емоційну сферу і на здатність протистояти стресам. Ймовірно, антистресовий вплив бактерій пов’язаний з тим, що вони пригнічують запальну реакцію.

Їжа для бактерій. Звичайно, деколи трапляється так, що шкода від мікрофлори переважує користь. Про те, що кишкові бактерії бувають пов’язані з надмірною вагою, ми вже говорили. Заодно можна згадати статтю в «Cell» в позаминулому році, в якій повідомлялося, що кишкові бактерії можуть прискорити хворобу Паркінсона, і торішню статтю в «Science» про бактерій, які допомагають виживати раковій пухлині, розщеплюючи ліки проти неї. Щоб такого не відбувалося, потрібно знати, як підтримувати свою мікрофлору в здоровому стані.

Оскільки мікрофлора має справу безпосередньо з їжею, то і діяти на неї краще за допомогою їжі. «Хороші» бактеріальні молекули (коротколанцюгові жирні кислоти) утворюються, коли бактерії розщеплюють клітковину – тобто потрібно їсти більше рослинної їжі, овочів і фруктів.

Про те, що овочі та фрукти покращують мікрофлору, написано багато. Як приклад можна навести статтю в журналі «Nutrients», опубліковану в травні цього року дослідниками з наукових центрів США, Нідерландів і Великобританії. Науковці оцінили раціон 248 добровольців, розробили для них персональну дієту, більш збалансовану і збагачену харчовими волокнами, якої потрібно було дотримуватися два тижні, а потім порівняли стан мікрофлори до двотижневої дієти і після. Звичайно ж, дослідники брали до уваги і інші фактори, які могли вплинути на кишкові бактерії, включаючи харчові звички, прийом антибіотиків, стать і вік. Спочатку стан мікрофлори був кращим у тих, хто регулярно споживав багато овочів і фруктів. Але і у тих, у кого мікрофлора була не дуже, вона помітно поліпшувалася протягом цих двох тижнів на спеціальній дієті. Зокрема, ставало більше тих бактерій, що дають масляну кислоту (одну з тих коротких жирних кислот, які добре впливають на метаболізм і імунітет). Зазвичай подібні дослідження проводяться в умовах клініки під жорстким контролем, але зараз сенс був в іншому: показати, що навіть нечітке дотримання «волокнистої» дієти всього лише через два тижні призводить до позитивних змін.

Також є роботи, в яких йдеться про те, що мікрофлору можна поліпшити, якщо в їжі присутні рослинні поліфеноли. Поліфенолів міститься багато в чаї, як зеленому, так і чорному, какао-бобах, винограді і червоному вині, броколі, мигдалі. Інше джерело радості для кишкових бактерій – ферментована їжа, від кислої капусти до різноманітних кисломолочних продуктів. Тут, до речі, варто нагадати, що про користь молочнокислих продуктів для кишкової мікрофлори багато писав нобелівський лауреат І.І. Мечников. Він взагалі вважав, що «кисле молоко» може відстрочити старість і смерть (в світлі новітніх досліджень мікрофлори треба визнати, що Мечников, ймовірно, був не так вже і неправий у своєму ставленні до кислого молока). В цілому загальний висновок такий: щоб підтримувати кишкову мікрофлору в здоровому стані, потрібно харчуватися різноманітною здоровою їжею.

У той же час багато досліджень присвячені тому, що їсти не треба. Одна з наймасштабніших статей на цю тему опублікована в «Science» в 2016 році. У ній співробітники Льовенського католицького університету описують 126 факторів, що впливають на мікрофлору. Серед факторів, які впливають негативно, передбачувано опинилася їжа з швидкозасвоюваних вуглеводів, а також чіпси, попкорн та деяке печиво укупі з солодкими напоями. До того ж різноманітні ліки: антибіотики, осмотичні, проносні, бензодіазепіни, антидепресанти, антигістамінні, гормональні та інші препарати. Звичайно, треба пам’ятати, що склад мікрофлори у людей може досить сильно відрізнятися, тому що всі ми по-різному харчуємося і маємо різні звички; проте, наприклад, антибіотики або недолік овочів в харчуванні впливають на мікрофлору незалежно від індивідуальних відмінностей.

Говорячи про поліпшення мікрофлори, не можна не згадати про пребіотики (харчові добавки, які стимулюють розмноження корисних кишкових бактерій) і пробіотики (препарати, які містять ці самі бактерії), які часто рекомендується пити після курсу антибіотиків, щоб відновити мікрофлору. Також їх регулярно використовують в дослідженнях на тваринах і на людях. Але якщо потрібно домогтися довгого і надійного ефекту щодо мікрофлори, то краще все-таки це робити за допомогою правильного харчування і взагалі здорового способу життя, без шкідливих звичок. До речі, фізичні вправи самі по собі допомагають створити здорову мікрофлору.

Наостанок згадаємо статтю в журналі «Gut Microbes», що вийшла в кінці минулого року, де описано експеримент, в якому кілька десятків людей з ожирінням змушували тричі на тиждень по 30-60 хвилин активно займатися фізичними вправами. При цьому харчувалися вони так само, як і раніше, проте через півтора місяці їхня мікрофлора стала більш здоровою. А те, що зміни в кращу сторону зникли, як тільки учасники експерименту повернулися до сидячого способу життя, з очевидністю доводить: фізична активність допоможе лише тому, хто хоче зберегти хороші відносини зі своїми кишковими бактеріями.