Категорії
Різне

Урсолова кислота для нейронів

Урсолова кислота відновила мієлінову оболонку нейронів у мишей зі склерозом.

Фото: Yuan Zhang et al. / Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020

Advertisements

Урсолова кислота при оральному введенні зупиняє розвиток аналога розсіяного склерозу у піддослідних мишей, стимулює дозрівання олігодендроцитів і сприяє відновленню мієлінової оболонки нейронів центральної нервової системи.

Урсолова кислота взаємодіє з гамма-рецепторами, що активуються пероксисомними проліфераторами, і через транскрипційний фактор CREB запускає виділення циліарного нейротропного фактора, який впливає на диференціювання попередників олігодендроцитів (дослідження опубліковане в журналі Proceedings of the National Academy of Sciences).

Розсіяний склероз – аутоімунне захворювання, в результаті якого страждає мієлінова оболонка нейронів центральної нервової системи. Сучасні підходи по лікуванню розсіяного склерозу вже дозволяють зупинити аутоімунні реакції і є ефективними лише на ранніх стадіях хвороби. На сьогодні ще не існує способів по відновленню мієлінової оболонки нервових клітин та їхньої функціональності. Але потенціал для цього є – в осередках демієлінізації скупчуються попередники олігодендроцитів (клітин, що створюють оболонки нейронів у центральній нервовій системі), проте ті не розвиваються.

Урсолова кислота міститься в багатьох рослинах, в тому числі в шкірці фруктів. Ця речовина має цілий набір фармакологічних властивостей, його використовують в складі лікарських рослин для терапії хвороби Паркінсона, ревматоїдного артриту і діабету. Введення урсолової кислоти також може запобігти розвитку експериментального аутоімунного енцефаломієліту (ЕАЕ, моделі розсіяного склерозу на мишах).

Вчені з Китаю та США на чолі з Юань Чжаном (Yuan Zhang) з Університету Томаса Джефферсона досліджували ефект урсолової кислоти на мишах з ЕАЕ. Речовину вводили орально, терапію починали на початку (через 11 днів після запуску розвитку ЕАЕ), на піку захворювання (18 днів) і в хронічній фазі (60 днів). На 30-й і 120-й день отримували зрізи спинного мозку мишей та імуногістохімічно фарбували їх на різноманітні маркери (наприклад, мієліну, аксонів, олігодендроцитів).

Урсолова кислота для нейронів
Зрізи спинного мозку, забарвлені флуоресцентним барвником. Зелений – попередники олігодендроцитів, рожевий – молоді олігодендроцити, синій – ядерний барвник. Зверху – контроль, знизу – миші, яких лікували урсоловою кислотою.
Мієлінізація (зелений) аксонів (червоний) нейронів (ядра, пофарбовані синім) спинного мозку. Зліва направо: до початку розвитку ЕАЕ, через 60 днів, через 120 днів після стимулювання захворювання, останні 60 днів мишей лікували плацебо або урсоловою кислотою.

Щоб розділити антизапальний і мієлінізуючий ефекти урсолової кислоти, її дію досліджували на мишах, руйнування мієліну в мозку яких було запущено купризоном – в такому стані запальні процеси і присутність T-клітин імунітету в осередку ураження мінімальні. До того ж дію урсолової кислоти перевірили на культурі астроцитів – ці клітини виділяють фактори розвитку олігодендроцитів.

Всі описані вище дослідження провели також на тваринах, гетерозиготних по гену активованого пероксисомним проліфератором рецептора гамма (PPARγ). Урсолова кислота є агоністом цього рецептора, а його активація пом’якшує запальні процеси і запускає механізми захисту нейронів. Автори роботи припустили, що взаємодія з рецепторами PPARγ є основним механізмом впливу урсолової кислоти.

Найбільш ефективною добовою дозою урсолової кислоти виявилася доза в 25 міліграмів на 1 кілограм ваги тіла. Препарат значно знизив запалення (p<0,01) і демієлінізацію (p<0,001) в мозку, а також інфільтрацію лейкоцитів (клітин Th1 і Th17) в зоні ураження (p<0,001). Кислота придушувала ЕАЕ на початку хвороби, на піку розвитку, а також в її хронічній фазі.

Кількість нових олігодендроцитів збільшилася, а їх попередників – знизилася. Виходячи з чого можна зробити висновок, що урсолова кислота стимулювала диференціацію цих клітин. До того ж терапія, коли лікування було розпочато вже в хронічній фазі захворювання, збільшила кількість мієлінізованих нейронів і відновила пошкоджені аксони і дендрити.

У тварин, мієлін нейронів яких був зруйнований купризоном, урсолова кислота також викликала дозрівання олігодендроцитів і відновлення оболонок. У астроцитів, на які діяли урсоловою кислотою, приблизно в три рази в порівнянні з контролем була підвищена кількість циліарного нейротропного фактора (p<0,01), який викликав дозрівання олігодендроцитів.

Вплив урсолової кислоти було опосередковано рецепторами PPARγ, коли ці рецептори блокували антагоністами або використовували гетерозиготних по гену тварин, препарат переставав бути ефективним. Дослідники також з’ясували, що в запуску виділення циліарного нейротропного фактора бере участь транскрипційний фактор CREB – при його виключенні астроцити не виробляли нейротропний фактор.

Урсолова кислота для нейронів
Тяжкість перебігу хвороби за шкалою від 0 до 5. На горизонтальній осі відкладено час від стимуляції розвитку ЕАЕ. чорний колір – контрольні тварини, кольорові позначки – різні дозування урсолової кислоти, рожевий – оптимальна добова доза – 25 мг на 1 кг ваги. Чорними стрілками показано час початку лікування, А – на початку розвитку, B – на піку захворювання.

В даний час урсолова кислота проходить клінічні випробування на пацієнтах з пухлинами і за попередніми результатами вона безпечна. Відомо, що ця речовина проникає через гематоенцефалічний бар’єр і може впливати безпосередньо на нейрони центральної нервової системи. Урсолова кислота – це дешева, безпечна і проста у застосуванні речовина, яку потенційно можна застосовувати в терапії хронічної стадії розсіяного склерозу, але результат ще потребує додаткових перевірок і клінічних випробувань.

Препаратів, які можуть обернути назад руйнування, викликані розсіяним склерозом, поки що не існує, але їх пошуки тривають. І вже знайшли можливу мішень до експресії субодиниці b4 G-білка, що стимулює диференціювання олігодендроцитів і мієлінізацію нейронів.

Advertisements